NUOVI FARMACI PER L’EPATITE CRONICA B E L’EPATITE CRONICA C

NEWS 2009

NUOVI FARMACI E NUOVE TERAPIE PER EPATITE CRONICA B ED EPATITE CRONICA C ( M. Piazza )

EPATITE CRONICA B

E’ ormai chiaro nella terapia dell’epatite cronica B che la soppressione della replica virale (HBV-DNA negativo con la PCR) ottenuta con le nuove terapie farmacologiche rappresenta un formidabile indicatore di buona risposta clinica: i pazienti che a seguito delle nuove terapie presentano HBV-DNA negativo con la PCR, mostrano, infatti, una bassa evoluzione verso la cirrosi epatica scompensata e l’epatocarcinoma. A tale scopo, fino a qualche anno fa per la terapia dell’epatite cronica B erano disponibili solo due analoghi nucleosidici/nucleotidici: lamivudina (Zeffix) e adefovir (Hepsera). La lamivudina che è stato il primo analogo utilizzato per la terapia dell’epatite cronica B, è gravata da una elevatissima percentuale di comparsa di ceppi resistenti (14% a un anno e circa 70% a 5 anni), l’adefovir ha una potenza non ottimale in alcuni pazienti ed è associato con una percentuale di resistenza a 5 anni del 30% circa. La comparsa di resistenza è un evento assai temuto dai clinici poiché si associa ad una perdita dei benefici clinici ( peggioramento del quadro clinico, maggiore progressione verso la cirrosi epatica scompensata e l’epatocarcinoma).

Recentemente sono divenuti disponibili nuovi farmaci per la terapia dell’epatite cronica B: entecavir (Baraclude), telbivudina (Sebivo) e tenofovir (Viread).

L’entecavir (Baraclude) è un analogo nucleosidico dotato di elevata potenza. Esso determina, nei pazienti mai trattati con analoghi, soppressione virale nel 70% circa con epatite cronica HBeAg positiva e nel 90% dei pazienti con epatite cronica HBeAg negativa dopo un anno di terapia. La percentuale di comparsa di ceppi resistenti nei pazienti mai trattati con analoghi è molto bassa (circa 1% a 5 anni) benché i dati sulle resistenze a lungo termine siano ancora modesti a causa del basso numero di pazienti che ha raggiunto i 5 anni di terapia.

La telbivudina (Sebivo) è anch’esso un analogo nucleosidico che presenta elevata potenza virale (soppressione virale dopo un anno di terapia nel 60% circa dei pazienti con epatite cronica HBeAg positiva e nel 90% dei pazienti con epatite cronica HBeAg negativa). Tuttavia la comparsa di ceppi resistenti si osserva a un anno nel 5% nei pazienti HBeAg positivi e nel 2,2% nei pazienti HBeAg negativi. Nei pazienti affetti da epatite cronica B con carica virale bassa, la telbivudina presenta elevatissima efficacia e bassa comparsa di mutanti resistenti.

Il tenofovir (Viread), farmaco antivirale utilizzato con successo da vari anni nelle combinazioni di farmaci contro HIV, è stato provato anche nella terapia dell’epatite cronica B ed è disponibile in Italia anche per tale indicazione. Recentissimi risultati mostrano che esso determina elevate percentuali di risposta (77% dei pazienti HBeAg positivi e 91% dei pazienti HBeAg negativi presenta HBV-DNA negativo a due anni di terapia) con percentuali di resistenza nulle anche se sono disponibili dati solo a due anni. Il tenofovir, a differenza dell’entecavir (che è meno efficace nei pazienti già trattati con lamivudina che presentano resistenza a tale farmaco), è efficace allo stesso modo nei pazienti che non hanno mai effettuato terapia con lamivudina ed in quelli che presentano ceppi resistenti a tale farmaco. Sulla base di alcuni studi, inoltre, nei pazienti attualmente in terapia con adefovir che mostrano risposta virologica non ottimale (cioè presentano HBV-DNA ancora positivo con la PCR), tale farmaco potrebbe essere sostituito con il tenofovir, assicurando in tal modo una maggiore soppressione virale.

Anche gli ultimi nuovi farmaci antivirali su menzionati e divenuti recentemente disponibili per la terapia dell’epatite cronica B determinano, nei pazienti con epatite cronica HBeAg positiva, la perdita dell’antigene e in circa nel 20-25% dei casi. In pochi casi inoltre (1-2%) si può avere anche la scomparsa dell’antigene di superficie e la comparsa degli anticorpi neutralizzanti anti-HBs.

Tali nuovi farmaci potrebbero in futuro anche essere impiegati per le nuove terapie dell’ epatite cronica B in combinazioni che potrebbero ridurre ulteriormente il rischio di comparsa di mutazioni e permettere ai pazienti di beneficiare di lunghi periodi di soppressione virale e quindi di stabilità clinica della malattia.

Oggi per la terapia dell’epatite cronica B, nei pazienti per i quali vi sia indicazione all’impiego di analoghi, si preferisce iniziare con l’entecavir o il tenofovir.

Saranno a breve pubblicate le nuove linee guida dell’EASL (European Association for the Study of the Liver) sulla terapia dell’epatite cronica B (Journal of Hepatology 2009). Tra le varie indicazioni fornite dal documento, mi piace sottolineare che viene raccomandato il trattamento per i pazienti (sia HBeAg positivi che HBeAg negativi) che presentano una viremia maggiore di 2.000 UI/mL. I precedenti orientamenti, invece, consideravano pazienti con viremia inferiore a 20.000 UI/mL come portatori inattivi del virus e quindi non abbisognevoli di terapie. Ad esempio un paziente HBsAg positivo con una viremia di 15.000 UI/mL che veniva considerato fino ad alcuni anni fa un portatore inattivo, oggi potrà e dovrà essere un candidato ad un trattamento antivirale. Noi abbiamo sempre sostenuto che il vero portatore inattivo è colui che presenta livelli non determinabili di HBV-DNA con le più sensibili metodiche di biologia molecolare (Real-Time PCR)! Altro importante messaggio che si deduce è che pazienti affetti da epatite cronica B con transaminasi persistentemente normali ma con alta viremia potrebbero essere trattati.

EPATITE CRONICA C

Nuovi dati sull’utilizzo di PEG-IFN + RIBA

Diversi studi hanno evidenziato che, nei soggetti in terapia per epatite cronica C con interferone pegilato + ribavirina, l’efficacia del trattamento è largamente prevedibile sulla base del momento in cui il soggetto in terapia diviene HCV-RNA negativo. Infatti i pazienti affetti dal genotipo 1 di HCV che negativizzano HCV-RNA alla 4^a settimana di terapia (risposta virologica rapida) hanno circa il 90% di probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta (assenza di HCV-RNA sei mesi dopo la sospensione della terapia, che nella maggior parte dei casi dura tutta la vita). In coloro che negativizzano HCV-RNA alla 12^a settimana di terapia (risposta virologica precoce) la probabilità di risposta virologica sostenuta scende al 68%. Coloro infine che negativizzano solo alla 24^a settimana di terapia (ma alla 12^a settimana manifestano un calo di più di 2 logaritmi rispetto alla viremia basale), cosiddetta risposta lenta, hanno solo il 27% di probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta. I pazienti che non negativizzano neanche alla 24^a settimana hanno probabilità quasi nulle di ottenere una risposta virologica sostenuta.

Conseguentemente alcuni autori hanno valutato l’efficacia di un regime di trattamento prolungato per i pazienti con risposta lenta alla terapia (negativizzazione alla 24^a settimana). Tutti gli studi sull’argomento concordemente dimostrano in tali pazienti una superiorità del trattamento protratto per 72 settimane: le percentuali di risposta virologica sostenuta sono 38-44% nei pazienti trattati per 72 settimane rispetto al 16-33% di coloro che ricevevano il farmaco per il periodo canonico di 48 settimane.

Terapia dell’epatite cronica C con PEGINTRON + REBETOL in pazienti che hanno fallito

In circa la metà dei pazienti affetti da Epatite Cronica C la terapia con interferone ( pegilato o non ) + Ribavirina fallisce. Questo evento pone il medico in grande difficoltà sia sul piano umano che clinico. È infatti molto penoso comunicare al paziente non solo il fallimento della terapia fatta ( che comporta spesso enormi sacrifici ) ma soprattutto che nulla più si può fare per la sua malattia. Lo studio EPIC3 ( Poynard ) ha dimostrato che il ritrattamento causa guarigione nel 38 % dei pazienti nei quali il virus, scomparso durante la terapia, era ricomparso dopo la sospensione di questa ( relapsers ) e nel 14 % dei pazienti che non avevano risposto alla terapia ( non responders *). *[ Si sottolinea che questo studio include soggetti già trattati con Interferone (IFN ) + Ribavirina ( Riba ) e con IFN pegilato + Riba ed i risultati si riferiscono cumulativamente a tutti i pazienti. Se ad esempio si selezionano solo i pazienti non responders alla terapia IFN + Riba ( gruppo A ) ed i pazienti non responders alla terapia IFN pegilato + Riba ( gruppo B ) la percentuale di guarigione dopo il nuovo trattamento con IFN pegilato + Riba è del 18 % nel gruppo A e del 6- 7 % nel gruppo B, rispettivamente]. La recente disposizione secondo la quale nei pazienti con fallimento terapeutico è possibile ripetere la terapia ottenendo per alcuni la guarigione, dà a tali pazienti fiducia e speranza. Se è pur vero che esistono in sperimentazione nuove terapie ci chiediamo quando queste saranno realmente disponibili ( vedi dopo ).

Si riporta quanto pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 107 maggio 2008:

“la commissione tecnico scientifica ha espresso parere favorevole alla rimborsabilità per le nuove indicazioni terapeutiche di seguito indicate, alle medesime condizioni di prezzo, classificazione e regime di fornitura attualmente in vigore, dei medicinali con procedura centralizzata:

Pegintron - nuova indicazione terapeutica:

pazienti in cui un precedente trattamento di combinazione con interferone alfa ( pegilato o nonpegilato ) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito;

Rebetol – nuova indicazione terapeutica:

in associazione con peginterferone alfa- 2b, per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C in cui un precedente trattamento di combinazione con interferone alfa ( pegilato o nonpegilato ) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito.

Nuove terapie contro HCV

Nuove terapie con farmaci ad attività antivirale sono in sperimentazione. Essi agiscono in varie fasi della replicazione del virus: inibitori della proteasi, inibitori delle polimerasi, inibitori della traslazione, etc.

Recentemente sono divenuti disponibili dati preliminari sull’uso di due inibitori della proteasi: telaprevir e boceprevir in combinazione con PEG-interferone e ribavirina. Tali nuovi farmaci, assunti per via orale nei soggetti infetti, hanno la capacità di inibire il virus dell’epatite C determinando una caduta dei livelli del virus nel sangue. Tuttavia, se utilizzati da soli, determinano la rapida insorgenza di mutazioni che conferiscono resistenza al farmaco utilizzato. Per tale motivo essi sono attualmente in sperimentazione in associazione a PEG-Interferone + Ribavirina. In particolare secondo i risultati finali di un recentissimo studio, la combinazione di Telaprevir + PEG-IFN + Ribavirina per 12 settimane seguito da altre 12 settimane di PEG-IFN + ribavirina determina una percentuale di risposta sostenuta (scomparsa dell’HCV-RNA 6 mesi dopo la sospensione della terapia) maggiore rispetto a quanto ottenuto con 48 settimane di combinazione di PEG-IFN + Ribavirina (68% rispetto al 46%) nei soggetti naive ( mai trattati ) infettati con il genotipo 1 di HCV. Tuttavia la combinazione dei tre farmaci ha anche aumentato la percentuale di eventi avversi; in particolare si sono verificati più frequentemente eruzione cutanea, anemia e tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, etc.).

Recenti dati preliminari indicano che tale triplice associazione (PEG-IFN + Ribavirina + Telaprevir) riesce ad ottenere elevate risposte virologiche anche nei soggetti precedentemente trattati con PEG-IFN e ribavirina e che non ottenevano una risposta virologica sostenuta.

Dati preliminari circa l’utilizzo delle nuove terapie di combinazione PEG-IFN + Ribavirina + Boceprevir nei pazienti HCV-RNA positivi - genotipo 1, mai trattati con interferone mostrano anche in questo caso una maggiore percentuale di risposta sostenuta rispetto alla terapia tradizionale PEG-IFN + Ribavirina.

Dati i brillanti risultati delle nuove terapie di combinazione si pensa già di utilizzare contemporaneamente molecole ad azione diversa (ad esempio inibitori della polimerasi insieme ad inibitori della proteasi) per costruire combinazioni di nuovi farmaci che non prevedono l’utilizzo dell’interferone e quindi utilizzabili per quei pazienti che non tollerano l’interferone o per i quali esso è controindicato (ad esempio cirrosi epatica scompensata, etc.).

Considerazioni conclusive

Epatite cronica e cirrosi da virus B.

L’impiego di nuovi farmaci analoghi nucleosidici/nucleotidici ha segnato un notevolissimo progresso. I primi analoghi impiegati causavano in elevata percentuale di pazienti la comparsa di ceppi resistenti (la lamivudina dopo 5 anni di terapia causa la comparsa di ceppi resistenti nel 70% dei casi). Oggi, con l’impiego di nuovi farmaci analoghi la comparsa di ceppi resistenti si è consistentemente ridotta: 1 % dopo 5 anni di terapia con entecavir e resistenza quasi nulla dopo 2 anni di terapia con tenofovir.

Abbiamo assistito ad eventi meravigliosi ed inattesi: pazienti con cirrosi da virus B scompensata per cui si prevedevano pochi mesi di vita sono migliorati consistentemente ed hanno una buona qualità di vita ( pazienti in lista di attesa per trapianto epatico sono migliorati a tal punto da uscire dalla lista ). Questi miglioramenti, che all’inizio della terapia potevano apparire temporanei e transitori poiché sarebbero terminati con la comparsa di ceppi resistenti, ormai vanno avanti da molti anni a causa dell’impiego dei nuovi analoghi.

Epatite cronica e cirrosi da virus C.

Purtroppo non si sono verificati progressi equivalenti a quelli su descritti per l’epatite B. Ormai i vantaggi della terapia di combinazione interferone pegilato + ribavirina sono stati evidenziati circa 8 anni fa e da allora ad oggi non si è verificato alcun progresso essenziale per la terapia di questa malattia, pur avendo alcuni studi dimostrato miglioramento dei risultati modificando gli schemi terapeutici standard ( vedi sopra ). Quando visitiamo pazienti che non hanno risposto alla terapia e che ai controlli periodici ci chiedono se dopo tanti anni siano stati scoperti nuovi farmaci efficaci ci sentiamo seriamente imbarazzati nel doverli deludere. I risultati delle recentissime esperienze su riportate impiegando le nuove terapie di combinazione potrebbero dare consistenti speranze. Per quanto concerne i pazienti con cirrosi da virus C scompensati, al contrario che per l’epatite B, non esistono validi farmaci e la somministrazione di interferone e ribavirina è sconsigliabile.