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NEWS Febbraio 2016

NUOVI FARMACI E NUOVE TERAPIE PER EPATITE CRONICA B ED EPATITE CRONICA C (M. Piazza)

TERAPIA EPATITE CRONICA B


Le nuove recentissime conoscenze acquisite negli ultimi sei mesi e quindi non riportate nelle News luglio 2015 sono qui evidenziate in colore verde, affinché il lettore possa facilmente individuarle.




Nell’ultimo anno non vi sono stati significativi progressi in tema di terapia dell’epatite cronica B. Alcuni ricercatori hanno provato ad interrompere la terapia con analoghi in soggetti che presentavano da molti anni replica virale soppressa (HBV-DNA negativo). Tuttavia, in tutti i casi, vi è stata una ripresa della replicazione virale (HBV-DNA è tornato positivo). Pertanto, in attesa di nuovi farmaci o di nuove strategie terapeutiche, è al momento consigliato di non interrompere la terapia con analoghi (1a). I dati disponibili al 2016 confermano, inoltre, la eccellente efficacia e tollerabilità di Tenofovir ed Entecavir nel lungo periodo. Per una trattazione dell’argomento si consiglia di leggere quanto riportato nelle “News: Anno 2010 - Nuovi Farmaci e Nuove Terapie per Epatite Cronica B ed Epatite Cronica C“ (clicca per aprire)

TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C
Vi sono stati, e sono in atto, sconvolgimenti epocali nel campo del trattamento dell’infezione da HCV. Le terapie che non prevedono l’utilizzo dell’interferone (chiamate interferon-free) sono ormai una realtà anche in Italia. La disponibilità di tali trattamenti consente, per la prima volta, al clinico di curare l’infezione cronica da HCV in soggetti che presentano una malattia epatica molto avanzata o che per altri motivi (ad esempio presenza di cardiopatie, malattie psichiatriche, etc.) non possono assumere l’interferone. Tali soggetti sono stati sempre esclusi dal trattamento poiché tutte le combinazioni antivirali disponibili fino al recentissimo passato prevedevano l’uso dell’interferone.
Nella terapia della infezione cronica da HCV, sono utilizzabili in Italia vari antivirali ad azione diretta e combinazioni di questi. Di seguito descriviamo brevemente le caratteristiche di ognuno:

  • Il sofosbuvir (nome commerciale Sovaldi) è un potente inibitore della replica virale di HCV (inibisce direttamente la polimerasi del virus) che agisce su tutti i genotipi del virus. Si assume per via orale (sotto forma di compresse da 400 mg) una volta al giorno con il cibo.
  • Il simeprevir (nome commerciale Olysio) è un inibitore della proteasi del virus C dell’epatite. E’ efficace solo nei confronti dei genotipi 1 e 4 di HCV. Si assume per via orale (sotto forma di compresse da 150 mg) in un'unica somministrazione con il cibo.
  • Il daclatasvir (nome commerciale Daklinza) è un inibitore della proteina NS5A di HCV. E’ somministrato di regola alla dose di una compressa al giorno da 60 mg (nei pazienti che assumono alcuni farmaci contemporaneamente la dose può variare da 30 a 90 mg1). E’ utilizzabile in associazione a sofosbuvir nei genotipi con infezione da genotipo 1,2,3 o 4.
  • Il ledipasvir è un inibitore della proteina NS5A del virus dell’epatite C. E’ disponibile solo in associazione precostituita con sofosbuvir (il nome commerciale della associazione sofosbuvir/ledipasvir è Harvoni). L’Harvoni contiene 400 mg di sofosbuvir e 90 mg di ledipasvir e la dose consigliata è di una compressa al giorno. Harvoni è indicato per il trattamento delle infezioni da genotipo 1,3 e 4.
  • L’associazione di paritaprevir (inibitore della proteasi)/ritonavir (quest’ultimo farmaco serve ad aumentare le concentrazioni di paritaprevir)/ombitasvir (inibitore della proteina NS5A di HCV) è disponibile già formulata con il nome commerciale Viekirax (contenente 12,5 mg di ombitasvir, 75 mg di paritaprevir e 50 mg di ritonavir). La dose di Viekirax è di 2 compresse al giorno in unica somministrazione al pasto. Il Viekirax è attivo nei confronti dei genotipi 1 e 4. Assai di recente, L’AIFA ha reso noto in un comunicato che la terapia con Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir può causare severi effetti collaterali (ad esempio grave scompenso epatico) in soggetti con malattia epatica avanzata. Pertanto tale trattamento è attualmente controindicato nei soggetti con cirrosi epatica scompensata (1b).
  • Il dasabuvir (nome commerciale Exviera) è un inibitore non nucleosidico della polimerasi NS5B. E’ attivo solo sul genotipo 1 di HCV. E’ somministrato alla dose di 250 mg due volte al giorno.

Anche a causa del costo elevato di tali farmaci, l’AIFA ha ristretto l’utilizzo degli stessi per le seguenti categorie di pazienti:

- Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con epatocarcinoma con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi

- Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunodepressione (sono eleggibili anche pazienti con fibrosi F0-F1 secondo METAVIR2)

- Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B)

- Epatite cronica con fibrosi METAVIR ≥3 (o corrispondente Ishack)

- In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi

- Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishack).

-  Epatite cronica con fibrosi METAVIR  F0-F2 (questo criterio è valido solo per l’uso di simeprevir associato a Peg-interferone e ribavirina)

Sulla base degli studi registrativi dei farmaci (1-16) viene riassunta la terapia di associazione consigliata e la sua durata nella Tabella 1.

Le combinazioni terapeutiche ottimali e la durata della terapia variano in relazione al genotipo di HCV ed alla presenza di cirrosi. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni terapeutiche per l’uso delle combinazioni di antivirali senza IFN nei genotipi 1,2,3,4,

Per quanto concerne il profilo di eventi avversi di tali farmaci (peraltro estremamente favorevole), indicazioni in popolazioni speciali e quant’altro si rimanda a quanto dettagliatamente riportato nella scheda tecnica dei farmaci (17-22).

I tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) dei regimi interferon-free variano a seconda del genotipo e sono di seguito riassunti:

  - Pazienti con genotipo 1. I tassi di risposta virologica sostenuta sono estremamente elevati e si aggirano attorno al 90-95% con le varie combinazioni a disposizione. L’uso della ribavirina è consigliato nei pazienti che non hanno risposto ad un precedente trattamento con Peg-IFN + RBV. I pazienti non-responder a inibitori di proteasi di prima generazione (boceprevir, telaprevir) non dovrebbero essere trattati con combinazioni contenenti inibitori della proteasi (simeprevir o paritaprevir). La dose di ribavirina si basa sul peso corporeo (1000 mg, pari a 5 compresse al giorno, per pazienti di peso corporeo inferiore a 75 kg e 1200 mg, pari a 6 compresse al giorno, per soggetti di peso corporeo maggiore o uguale a 75Kg) e va somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, a stomaco pieno. Nei pazienti con cirrosi epatica scompensata, la tollerabilità dei regimi contenenti simeprevir non è ottimale, mentre in tali soggetti il regime a base di paritaprevir/ritonavir/ombitasvir è controindicato.

  - Pazienti con genotipo 2. Il tasso di risposta sostenuta della combinazione sofosbuvir e ribavirina (alle stesse dosi consigliate per i soggetti con infezione da genotipo 1) per 12 settimane è eccellente (circa 95% nei soggetti senza cirrosi epatica e circa 80% in quelli con cirrosi epatica anche prolungando la terapia ad almeno 16 settimane in quest’ultimo caso). Assai di recente l’AIFA ha approvato un regime terapeutico alternativo (daclatasvir + sofosbuvir per 12 settimane) per i pazienti con infezione da genotipo 2 che presentano anemia basale o sono intolleranti a ribavirina (23). I dati circa efficacia dell’associazione sofosbuvir/daclatasvir nei soggetti con infezione da genotipo 2 sono ancora scarsi. Da quanto oggi disponibile, la probabilità di eradicazione virale si aggira attorno al 90% (24,25).

  - Pazienti con genotipo 3. Nei soggetti senza cirrosi epatica entrambe le combinazioni disponibili (sofosbuvir+ribavirina per 24 settimane o sofosbuvir+daclatasvir per 12 settimane) determinano percentuali di successo elevate (90% circa). Per i soggetti con cirrosi epatica la combinazione migliore è quella a base di sofosbuvir, daclatasvir e ribavirina somministrata per 24 settimane che determina elevati tassi di risposta sostenuta anche nei soggetti già trattati con interferone e ribavirina.

  - Pazienti con genotipo 4. Le varie combinazioni disponibili assicurano percentuali di eradicazione molto elevata (95%) circa.

  - Pazienti con genotipo 5 o 6. I dati in questi soggetti sono estremamente limitati. Tuttavia le combinazioni di sofusbivir + ledipasvir o sofosbuvir + daclatasvir (unite alla ribavirina nei soggetti con cirrosi epatica) per 12-24 settimane sembrano altamente efficaci.

Si sottolinea che allo stato attuale, in varie possibili combinazioni senza interferone, l’utilizzo di ribavirina è spesso ancora consigliato. In molti casi tale raccomandazione è basata su dati preliminari e prudenziali e la efficacia di regimi senza ribavirina rappresenterà uno dei punti su cui andranno focalizzati gli studi nel prossimo futuro. La ribavirina è associata, come noto, ad anemia emolitica e per tale motivo nei pazienti che effettuano terapia antivirale anche interferon-free vanno monitorati i livelli di emoglobina ed eventualmente procedere ad una riduzione della dose di ribavirina o ad altri provvedimenti del caso (ad es. uso di eritropoietina).

E’ importante sottolineare che molte delle combinazioni su descritte presentano interazioni con farmaci comunemente impiegati nella pratica clinica. Ad esempio si sono registrati casi di bradicardia gravissima (anche mortali) in caso di utilizzo concomitante di sofosbuvir (associato a ledipasvir o simeprevir) e dell’antiaritmico amiodarone. Per tali motivi prima dell’inizio è necessario che il clinico interroghi dettagliatamente il paziente circa i farmaci che egli assume e controlli le eventuali interazioni tra questi e gli antivirali che intende somministrare. In caso di interazioni significative tra i gli antivirali e gli altri farmaci praticati dal paziente, si potrà optare (laddove possibile) per la scelta di combinazioni antivirali che non presentano interazioni con i farmaci in uso, oppure per modifiche (previo consulto dei relativi specialisti) delle terapie che il paziente pratica per le altre patologie.

CONCLUSIONI

Nell’ambito della terapia dell’epatite cronica C quello che viviamo è un momento estremamente stimolante fatto di mutamenti radicali ed opportunità di cura per moltissimi pazienti.
Ciò che sembrava un sogno per i clinici solo pochi anni fa si sta realizzando: poter trattare e guarire dall’infezione cronica potenzialmente tutti i pazienti con epatite cronica C senza pagare il pegno di eventi avversi rilevanti. Non è ancora noto quanto l’eradicazione virale potrà condizionare la prognosi dei pazienti più avanzati (ad esempio quelli con cirrosi epatica scompensata), ma allo stato attuale nei pazienti che non possono assumere interferone e che rientrano nei criteri determinati dall’AIFA può essere considerata la terapia IFN-free secondo gli schemi illustrati in Tabella.
Esistono ancora alcuni punti oscuri che andranno chiariti da studi ad hoc, come ad esempio la possibilità di eliminare la ribavirina e la durata ottimale del trattamento nelle varie situazioni.
In conclusione per sintetizzare il non facile momento di transizione possiamo schematizzare le 2 situazioni dinanzi le quali il medico può trovarsi:
a) i pazienti con malattia più avanzata (ad esempio con cirrosi epatica). Essi vanno senza indugio trattati con combinazione interferon-free, poiché, per tali soggetti, il rinvio della terapia potrebbe determinare un aggravamento clinico. E’ da sottolineare che, nei pazienti con patologia scompensata, alcuni regimi non sono al momento consigliabili perché non vi sono dati robusti circa la loro sicurezza nella fase avanzata di malattia (come l’associazione Sofosbuvir/ Simeprevir) ed altri sono controindicati (come l’associazione Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir/Dasabuvir).
b) per i pazienti con infezione cronica da HCV (ad esempio soggetti con epatite cronica e fibrosi assente o lieve), il medico potrà trovarsi di fronte a situazioni non sempre prevedibili, in cui può essere opportuno trattare il paziente sulla base di considerazioni diverse dalla gravità di malattia come ad esempio soggetti con fortissime motivazioni al trattamento, donna che vuole concepire un bambino “libera” dall’infezione, etc... Anche tali soggetti vanno valutati caso per caso ed eventualmente trattati, se il medico ed il paziente concordano per un trattamento immediato. In questo caso può essere prospettata una duplice terapia con interferone e ribavirina nel caso di soggetti con genotipo 2 o 3 o una triplice terapia con l’aggiunta di simeprevir in caso di soggetti con infezione da genotipo 1 o 4. Inoltre riteniamo opportuno ricordare che se il medico ritiene, in scienza e coscienza, che sia indicata una terapia IFN-free al di fuori dei criteri di rimborsabilità AIFA questa sarebbe a carico del paziente.

Auspichiamo che tutti i farmaci oggi approvati siano resi disponibili per i pazienti che ne hanno bisogno, così da poter curare tutti i soggetti con infezione cronica da HCV, indipendentemente dalla gravità della malattia e realizzare il sogno di un mondo senza epatite C.

1. Nei pazienti che contemporaneamente a daclatasvir assumono alcuni farmaci (ad esempio alcune molecole utilizzate nei regimi anti-HIV come il cobicistat, l’atazanavir /ritonavir oppure antibiotici come la claritromicina o la telitromicina o antimicotici azolici come il ketoconazolo) la dose di daclatasvir va ridotta ad una compressa da 30 mg (formulazione disponibile in commercio al pari di quella da 60 mg). In altri casi (segnatamente quando il soggetto assume l’antivirale anti-HIV efavirenz), la dose di daclatasvir va aumentata a 90 mg al giorno (una compressa da 60 ed una da 30 mg insieme).

2. Lo score di Metavir è molto utilizzato per la sua semplicità. Distingue 4 stadi di fibrosi: F0 indica assenza di fibrosi ed F4 la presenza di cirrosi epatica. Gli stadi intermedi indicano livelli di fibrosi sempre più severi da F1 (fibrosi lieve) a F3 (fibrosi avanzata). Lo stadio di fibrosi può essere valutato mediante biopsia epatica o elastometria (Fibroscan). Utilizzando il Fibroscan la soglia per definire una fibrosi F3 è 10 Kpa e per definire una fibrosi F4 (quindi cirrosi epatica) è 13 Kpa.

 

BIBLIOGRAFIA


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1b. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-informativa-importante-su-viekirax-04012016
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3. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;4:4
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11. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT- 450/r-Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin for Hepatitis C with Cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21):1973-82
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15. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015; 61(4):1127-35.
16. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370(3):211-21.
17. Scheda tecnica Sovaldi
18. Scheda tecnica Harvoni
19. Scheda tecnica Dakinza
20. Scheda tecnica Olysio.pdf
21. Scheda tecnica Viekirax.pdf
22. Scheda tecnica Exviera.pdf
23. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/aggiornamento-del-registro-daklinza-23122015
24. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: ALLY-1 phase 3 study. Abstract L08 presentato al cinquantesimo convegno della Associazione Europea per lo studio del fegato (EASL) 22– 26 2015 Aprile; Vienna, Austria.
25. Wyles DL, Ruane P, Sulkowski MS, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for treatment of HCV genotypes 1-4 in HIV-HCV coinfection: the ALLY-2 study. Abstract LP01 presentato al cinquantesimo convegno della Associazione Europea per lo studio del fegato (EASL) 22– 26 2015 Aprile; Vienna, Austria.


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